Palladia

Šiame puslapyje pateikiama informacija apie Palladia for veterinariniam naudojimui .
Pateikiama informacija paprastai apima:
  • Palladia indikacijos
  • Įspėjimai ir įspėjimai dėl Palladia
  • Informacija apie Palladia nurodymus ir dozavimą

Palladia

Šis gydymas taikomas šioms rūšims:
Įmonė: Zoetis

10 mg, 15 mg, 50 mg

(toceranibo fosfatas) Tabletės



Antineoplastinis



Vartoti tik per burną šunims

Palladia Atsargiai

Pagal federalinius (JAV) įstatymus šį vaistą gali vartoti tik licencijuotas veterinarijos gydytojas arba jo nurodymu.



apibūdinimas

PALLADIA, daugelio kinazių inhibitorius, nukreiptas prieš kelias receptorių tirozino kinazes (RTK), yra toceranibo fosfato druska. Empirinė formulė yra C22H25FN4THEduH3THE4P, o molekulinė masė yra 494,46. Cheminis pavadinimas yra (Z) - 5 - [(5 - fluoras - 2 - okso - 1,2 - dihidro - 3 H - indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil- N - (2 - pirolidinas - 1 - iletilas) - 1 H - pirolis - 3 - karboksamido fosfatas. Toceranibo fosfatas yra maža molekulė, turinti indolinono cheminę struktūrą.

Cheminė toceranibo fosfato struktūra yra

Palladia indikacijos

PALLADIA tabletės yra skirtos šunims gydyti Patnaik II ar III laipsnio, pasikartojančius odos putliųjų ląstelių navikus su arba be regioninių limfmazgių pažeidimo.



Dozavimas ir administravimas

Visada kartu su receptu pateikite Kliento informacijos lapą. Vartokite pradinę 3,25 mg/kg (1,48 mg/lb) kūno svorio dozę per burną kas antrą dieną (žr. 1 lentelė ). Jei reikia, norint suvaldyti nepageidaujamą poveikį, dozę galima sumažinti 0,5 mg/kg (iki minimalios dozės 2,2 mg/kg (1,0 mg/lb) kas antrą dieną) ir dozės nutraukimą (PALLADIA vartojimą iki dviejų savaičių). reakcijos (žr 2 lentelė taip pat Įspėjimai ir Atsargumo priemonės ). Dozę koreguokite pagal maždaug kas savaitę veterinarijos vertinimus pirmąsias 6 savaites ir maždaug kas 6 savaites vėliau. PALLADIA galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Neskaidykite tablečių.

1 lentelė. 3,25 mg/kg dozių lentelė

Šuns kūno svoris

Tablečių skaičius

Svarų

Kilogramai

Dozė

10 mg

15 mg

50 mg

11,0 - 11,8

5,0 - 5,3

15 mg

vienas

11,9 - 15,2

5,4 - 6,9

20 mg

du

15,3 - 18,5

7,0 - 8,4

25 mg

vienas

vienas

18,6 - 22,0

8,5 - 10,0

30 mg

du

22,1 - 25,4

10,1 - 11,5

35 mg

du

vienas

25,5 - 28,7

11,6 - 13,0

40 mg

vienas

du

28,8 - 32,2

13.1 - 14.6

45 mg

3

32,3 - 35,5

14,7 - 16,1

50 mg

vienas

35,6 - 38,8

16,2 - 17,6

55 mg

vienas

3

38,9 - 42,3

17,7 - 19,2

60 mg

vienas

vienas

42,4 - 45,6

19.3 - 20.7

65 mg

kam naudojamas seroquel

vienas

vienas

45,7 - 50,7

20,8 - 23,0

70 mg

du

vienas

50,8 - 59,3

23,1 - 26,9

80 mg

du

vienas

59,4 - 65,9

27,0 - 29,9

95 mg

3

vienas

66,0 - 71,2

30,0 - 32,3

100 mg

du

71,3 - 76,3

32,4 - 34,6

110 mg

vienas

du

76,4 - 79,6

34,7 - 36,1

115 mg

vienas

du

79,7 - 84,7

36,2 - 38,4

120 mg

du

du

84,8 - 94,8

38,5 - 43,0

130 mg

du

du

94,9 - 105,0

43,1 - 47,6

150 mg

3

105,1–110,0

47,7 - 49,9

160 mg

vienas

3

110,1 - 113,5

50,0 - 51,5

165 mg

vienas

3

113,6 - 118,6

51,6 - 53,8

170 mg

du

3

118,7 - 128,8

53,9 - 58,4

180 mg

du

3

128,9 - 138,9

58,5 - 63,0

200 mg

4

139,0 - 144,0

63,1 - 65,3

210 mg

vienas

4

144,1 - 157,6

65,4 - 71,5

215 mg

vienas

4

receptinių akių lašų pavadinimai

157,7 - 173,1

71,6 - 78,5

250 mg

5

173,2 - 177,9

78,6 - 80,7

260 mg

vienas

5

178,0 - 191,6

80,8 - 86,9

265 mg

vienas

5

191,7 - 220,5

87,0 - 100,0

300 mg

6

2 lentelė. Dozės keitimas pagal pastebėtą toksiškumą

Toksiškumas

Dozės reguliavimas

Neutropenija

>1000/µL

Išlaikyti dozės lygį

≤1000/µL arba neutropeninis karščiavimas ar infekcija

Nustokite vartoti vaistą iki >1000/µL ir klinikiniai požymiai bus normalūs; tada dozę sumažinti 0,5 mg/kg

Toksinis poveikis inkstams (kreatininas)

Išlaikyti dozės lygį

≥2,0 mg/dl

Nustokite vartoti vaistą, kol<2.0 mg/dL then decrease dose by 0.5 mg/kg

Albuminas

Nutraukite vaisto vartojimą iki > 2,5 g/dl, tada sumažinkite dozę 0,5 mg/kg

Hematokritas

Nutraukite vaisto vartojimą iki > 30%, tada sumažinkite dozę 0,5 mg/kg

Viduriavimas

Išlaikyti dozės lygį ir pradėti palaikomąjį gydymą

≥4 vandeningos išmatos per dieną arba ≥ 2 paras

Nustokite vartoti vaistą, kol susidarys išmatos, ir pradėkite palaikomąjį gydymą. Tęsiant dozavimą, dozę reikia sumažinti 0,5 mg/kg

GI kraujavimas

Šviežias kraujas išmatose arba juodos deguto spalvos išmatos ilgiau kaip 2 dienas arba akivaizdus kraujavimas arba kraujo krešuliai išmatose.

Nutraukite vaisto vartojimą ir pradėkite palaikomąjį gydymą, kol išnyks visi klinikiniai kraujo išmatose požymiai, tada sumažinkite dozę 0,5 mg/kg.

Kontraindikacijos

Nenaudoti šunims, naudojamiems veisimui, nėščioms ar žindančioms kalėms (žr Klinikinė farmakologija ).

Įspėjimai

PALLADIA gali sukelti kraujagyslių disfunkciją, kuri gali sukelti edemą ir tromboemboliją, įskaitant plaučių tromboemboliją. Nutraukite vaisto vartojimą, kol normalizuosis klinikiniai požymiai ir klinikinė patologija. Kad užtikrintumėte kraujagyslių homeostazę, prieš atlikdami operaciją palaukite bent 3 dienas po to, kai nustosite vartoti vaistą (žr. Nepageidaujamos reakcijos ).

Sunkios ir kartais mirtinos virškinimo trakto komplikacijos, įskaitant virškinimo trakto perforaciją, retai pasireiškė šunims, gydytiems PALLADIA (žr. Nepageidaujamos reakcijos ). Jei įtariate virškinimo trakto išopėjimą, nutraukite vaisto vartojimą ir tinkamai gydykite.

Žmonių įspėjimai:

NĖRA VARTOTI ŽMONĖMS. ŠIĄ IR VISUS VAISTUS LAIKYTI VAIKAMS NEPASIEKIAMOJE VIETOJE. Vaikai neturėtų liestis su PALLADIA. Saugokite vaikus nuo gydomų šunų išmatų, šlapimo ar vėmalų. Kad išvengtumėte vaisto poveikio, po PALLADIA vartojimo nusiplaukite rankas muilu ir vandeniu ir mūvėkite apsaugines pirštines, kad išvengtumėte tiesioginio kontakto su išmatomis, šlapimu, vėmalais ir sulūžusiomis ar sudrėkintomis PALLADIA tabletėmis. Visas atliekas sudėkite į plastikinį maišelį ir prieš išmesdami sandariai uždarykite. Jei vaisto netyčia pateko į akis, nedelsiant praplaukite akis vandeniu. Asmeniui netyčia prarijus, nedelsiant reikia kreiptis į gydytoją, parodyti šio vaisto informacinį lapelį arba etiketę. Netyčia nurijus šio vaisto, gali atsirasti diskomfortas virškinimo trakte, pvz., vėmimas ar viduriavimas.

Nėščios moterys, moterys, kurios gali pastoti, arba maitinančios motinos, turėtų atkreipti ypatingą dėmesį į šias atsargumo priemones. (Žr. naudojimo instrukcijas aukščiau.) PALLADIA, kaip ir kiti šios klasės vaistai, apsaugo nuo navikų naujų kraujagyslių susidarymo. Panašiai PALLADIA gali paveikti besivystančio vaisiaus kraujagyslių formavimąsi ir pakenkti negimusiam kūdikiui (sukelti apsigimimų). Nėščioms moterims atsitiktinis PALLADIA nurijimas gali turėti neigiamą poveikį nėštumui.

Atsargumo priemonės

Laikinai nutraukite PALLADIA vartojimą, jei vienu metu pasireiškia anemija, azotemija, hipoalbuminemija ir hiperfosfatemija. Gydymą atnaujinti sumažinus dozę 0,5 mg/kg po 1–2 savaičių, kai pagerėja ir albumino kiekis yra >2,5 g/dl. Gali prireikti laikinai nutraukti gydymą, jei atsiranda vienas iš šių atvejų: hematokritas<26%, creatinine ≥2.0 mg/dL or albumin <1.5 g/dL. Then resume treatment at a dose reduction of 0.5 mg/kg once the hematocrit is>30%, kreatininas yra 2,5 g/dl.

Laikinai nutraukite PALLADIA vartojimą, jei neutrofilų skaičius yra ≤1000/µL. Gydymą atnaujinti po 1–2 savaičių, dozę sumažinus 0,5 mg/kg, kai neutrofilų skaičius vėl tampa >1000/µL. Jei pasikartos sunki neutropenija, dozę gali reikėti mažinti.

Sisteminio putliųjų ląstelių naviko buvimas prieš gydymą gali paskatinti šunį kliniškai reikšmingai putliųjų ląstelių degranuliacijai su galimomis sunkiomis sisteminėmis nepageidaujamomis reakcijomis, kai jis gydomas PALLADIA. Prieš pradedant gydymą PALLADIA, reikia stengtis atmesti sisteminę mastocitozę.

PALLADIA buvo susijusi su sunkiu viduriavimu arba kraujavimu iš virškinimo trakto, kurį reikia nedelsiant gydyti. Priklausomai nuo klinikinių požymių sunkumo, gali prireikti nutraukti dozę ir sumažinti dozę. (Pamatyti 2 lentelė in Dozavimas ir administravimas. )

Nesteroidinius vaistus nuo uždegimo kartu su PALLADIA vartokite atsargiai, nes padidėja virškinimo trakto išopėjimo ar perforacijos rizika.

PALLADIA metabolizuojama kepenyse. PALLADIA vartojant kartu su stipriais CYP3A4 šeimos inhibitoriais, gali padidėti PALLADIA koncentracija. Kartu vartojamų vaistų, galinčių slopinti PALLADIA metabolizmą, poveikis nebuvo įvertintas. Pacientams, kuriems kartu reikia skirti vaistų, reikia stebėti vaistų suderinamumą.

Saugus PALLADIA naudojimas šunims, jaunesniems nei 24 mėnesių amžiaus arba sveriantiems mažiau nei 5 kg, nebuvo įvertintas.

Nepageidaujamos reakcijos

JAV atliktame klinikiniame lauko tyrime, kurį sudarė 6 savaičių užmaskuota fazė, po kurios sekė atvira fazė, buvo įvertintas PALLADIA saugumas ir veiksmingumas 151 klientui priklausančiam šuniui, kuris sirgo Patnaik II ar III laipsnio, pasikartojančiais odos putliųjų ląstelių navikais. arba be regioninių limfmazgių pažeidimo. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta maskavimo fazės metu, yra apibendrintos 3 lentelėje; tie, kurie buvo pateikti viso tyrimo metu (užmaskuota fazė kartu su atvira faze) yra apibendrinti 4 lentelėje.

3 lentelė. Dažniausiai pasitaikančių nepageidaujamų reakcijų maskavimo fazės metu santrauka a

Placebas (n = 64)

PALLADIA (n = 87)

Nepageidaujama reakcija

Bet koks laipsnis b

3 arba 4 klasė b

Bet koks laipsnis b

3 arba 4 klasė b

Viduriavimas

26,6 %

3,1 %

46,0 %

6,9 %

Anoreksija

31,3 %

6,3 %

39,1 %

6,9 %

Letargija

29,7 %

3,1 %

35,6 %

4,6 %

Vėmimas

32,8 %

6,3 %

32,2 %

9,2 %

Šlubavimas

9,4 %

0,0 %

17,2 %

0,0 %

Svorio metimas

3,1 %

0,0 %

14,9 %

1,1 %

Kraujas išmatose / kraujavimas iš GI / hemoraginis viduriavimas

3,1 %

0,0 %

12,6 %

23 %

Skeleto ir raumenų sistemos sutrikimas

6,3 %

0,0 %

11,5 %

1,1 %

Dehidratacija

4,7 %

0,0 %

9,2 %

23 %

Dermatitas

9,4 %

1,6 %

9,2 %

0,0 %

alkio metu dreba rankos

Niežulys

4,7 %

0,0 %

9,2 %

0,0 %

Tachipnėja

4,7 %

0,0 %

8,0 %

1,1 %

Lokalizuotas skausmas

4,7 %

0,0 %

8,0 %

0,0 %

Pykinimas

3,1 %

0,0 %

8,0 %

1,1 %

Bendras skausmas

4,7 %

1,6 %

6,9 %

0,0 %

Polidipsija

7,8 %

0,0 %

6,9 %

0,0 %

Pireksija

3,1 %

0,0 %

5,7 %

23 %

Pilvo pūtimas

3,1 %

0,0 %

5,7 %

0,0 %

Pigmentacijos sutrikimas

1,6 %

0,0 %

5,7 %

0,0 %

Laboratoriniai sutrikimai

Bet koks laipsnis c

3 arba 4 klasė c

Bet koks laipsnis c

3 arba 4 klasė c

Neutropenija

6,3 %

0,0 %

46,0 %

0,0 %

Trombocitopenija

20,3 %

0,0 %

24,1 %

0,0 %

Padidėjęs alanino aminotransferazės kiekis

21,9 %

4,7 %

24,1 %

1,1 %

Hipoalbuminemija

7,8 %

0,0 %

12,6 %

0,0 %

Sumažėjęs hematokritas

7,8 %

0,0 %

5,7 %

3,4 %

Hiperbilirubinemija

1,6 %

1,6 %

5,7 %

0,0 %

Padidėjęs kreatinino kiekis

4,7 %

0,0 %

5,7 %

0,0 %

Šlapimo takų infekcija

1,6 %

0,0 %

5,7 %

0,0 %

aVidutinis tyrimo laikas kaukės fazės metu buvo 37,0 dienos PALLADIA gydytiems šunims (mediana – 42,0 dienos) ir 27,6 dienos placebu gydytiems šunims (mediana – 21,0 dienos); statistiniuose palyginimuose dėl šio skirtumo koregavimai nebuvo atlikti.

bTyrėjai priskyrė 1, 2, 3 arba 4 sunkumo laipsnį (1 – mažiausiai sunkus; 4 – sunkiausias).

cLaboratorinių anomalijų įvertinimas buvo pagrįstas Nacionalinio vėžio instituto bendrųjų toksiškumo kriterijų gairėmis, pritaikytomis šunims (1 – mažiausiai sunkus; 4 – sunkiausias).

4 lentelė. Dažniausių nepageidaujamų reakcijų tyrimo metu suvestinė (užmaskuota fazė kartu su atvira faze) a

PALLADIA (n = 145) a

Nepageidaujamos reakcijos

Bet koks laipsnis b

3 arba 4 klasė b

Viduriavimas

58,6 %

8,3 %

Anoreksija

49,7 %

8,3 %

Vėmimas

47,6 %

9,7 %

Letargija

39,3 %

4,1 %

Šlubavimas

22,8 %

0,0 %

Svorio metimas

21,4 %

2,8 %

Kraujas išmatose / kraujavimas iš GI / hemoraginis viduriavimas

18,6 %

2,8 %

Dehidratacija

15,2 %

2,1 %

Niežulys

12,4 %

0,0 %

Pigmentacijos sutrikimas

11,7 %

0,0 %

Dermatitas

11,0 %

0,0 %

Skeleto ir raumenų sistemos sutrikimas

11,0 %

0,0 %

Bendras skausmas

8,3 %

0,0 %

Išorinis otitas

8,3 %

0,0 %

Tachipnėja

8,3 %

0,0 %

Pykinimas

7,6 %

1,4 %

Polidipsija

7,6 %

0,0 %

Pireksija

6,9 %

2,8 %

Artritas

d-3 50

6,2 %

0,0 %

Lokalizuota edema

6,2 %

0,0 %

Bakterinė odos infekcija

5,5 %

0,0 %

Konjunktyvitas

5,5 %

0,0 %

Laboratoriniai sutrikimai

Bet koks laipsnis c

3 arba 4 klasė c

Neutropenija

44,8 %

1,4 %

Hipoalbuminemija

28,3 %

1,4 %

Trombocitopenija

28,3 %

2,1 %

Padidėjęs alanino aminotransferazės kiekis

27,6 %

4,1 %

Sumažėjęs hematokritas

11,0 %

2,8 %

Padidėjęs kreatinino kiekis

13,8 %

1,4 %

Hiperbilirubinemija

6,9 %

0,0 %

Šlapimo takų infekcija

7,6 %

0,0 %

aGydymo PALLADIA trukmė svyravo nuo 2 iki 812 dienų (vidurkis – 144 dienos; mediana – 68 dienos). Visi šunys gavo bent 1 PALLADIA dozę.

bTyrėjai priskyrė 1, 2, 3 arba 4 sunkumo laipsnį (1 – mažiausiai sunkus; 4 – sunkiausias).

cLaboratorinių anomalijų įvertinimas buvo pagrįstas Nacionalinio vėžio instituto bendrųjų toksiškumo kriterijų gairėmis, pritaikytomis šunims (1 – mažiausiai sunkus; 4 – sunkiausias).

Buvo pranešta apie kitus nepageidaujamus reiškinius, bet jie įvyko<5% of dogs. Any individual dog may have had multiple adverse events.

Šio tyrimo metu buvo 5 mirtys, kurios galėjo būti susijusios su narkotikais. Patologijos radiniai paprastai atskleidė kraujagyslių disfunkcijos požymius, įskaitant plaučių tromboemboliją (pooperacinė); daugelio organų nepakankamumas, susijęs su vaskulitu ir tromboze; kraujagyslių trombozė su diseminuota intravaskuline koagulopatija (DIK) ir pankreatitu; ir vaskulitas su DIC. Vienas šuo mirė dėl skrandžio perforacijos; gydymo PALLADIA trukmė buvo 221 diena, o po skrodimo putliųjų ląstelių naviko požymių nebuvo. Šios mirtys įvyko sergant arba nesant sunkios ligos; gydymo trukmė svyravo nuo 18 iki 221 dienos.

Toliau nurodytų mirčių ryšys su narkotikais nežinomas. Vienas šuo, pirmą kartą 3 savaites gydytas placebu, mirė dėl nežinomos priežasties praėjus 7 dienoms nuo gydymo PALLADIA pradžios. Kitas šuo mirė dėl nežinomos priežasties praėjus 92 dienoms nuo gydymo PALLADIA pradžios. Nei vienam šuniui skrodimas nebuvo atliktas.

Dvidešimt septyniems šunims pasireiškė tam tikras kraujavimas iš virškinimo trakto, o 2,8 % šunų buvo sunkus kraujavimas. Vienam šuniui išsivystė skrandžio išopėjimas, kuris galėjo būti susijęs su narkotikais. Tyrimo metu trys šunys mirė nuo skrandžio (1 šuo) arba dvylikapirštės žarnos (2 šunys) perforacijos. Vienas šuo, turintis dvylikapirštės žarnos perforaciją, gavo tik 1 tiriamojo vaisto dozę, todėl nebuvo laikomas susijusiu su vaistu.

Septyniems šunims per pirmąsias gydymo savaites atsirado nosies depigmentacija. Tyrimo metu 11 šunų pasikeitė kailio spalva arba pasikeitė oda. Dviejų iš šių šunų kailio spalva visiškai pasikeitė iš gelsvos į baltą ir nuo tamsiai raudonos iki blondinės. Septyni šunys patyrė alopeciją.

Su vaistiniu preparatu susijęs poveikis kūno svoriui: 20,0 % šunų svorio neteko daugiau kaip 13 % užmaskuoto ir atvirojo etapo metu dėl vaisto vartojimo. Iš jų 5 šunys numetė >25 % svorio.

Trys šunys, vartodami tiriamąjį vaistą, pasireiškė į priepuolius panašią veiklą. Neįmanoma nustatyti, ar tai buvo susiję su narkotikais.

Dviems šunims išsivystė kraujavimas iš nosies, kuri nebuvo susijusi su trombocitopenija. Kitam šuniui išsivystė kraujavimas iš nosies ir kartu išplitusi intravaskulinė koagulopatija.

Norėdami gauti saugos duomenų lapo (SDS) kopijos arba pranešti apie nepageidaujamus reiškinius, skambinkite Zoetis telefonu 1-888-963-8471.

Informacija šunų savininkams:

Visada pateikite Kliento informacijos lapą su receptu ir peržiūrėkite savininkus. Savininkus reikia informuoti apie galimas nepageidaujamas reakcijas, kada nutraukti vaisto vartojimą ir paskambinti veterinarijos gydytojui. Savininkai turėtų būti informuoti apie naudojimo instrukcijas.

Klinikinė farmakologija

Veikimo mechanizmas: Toceranibo fosfatas yra maža molekulė, turinti ir tiesioginį priešnavikinį ir antiangiogeninį poveikį. Neklinikinių farmakologijos tyrimų metu toceranibas selektyviai slopino kelių suskaidytų kinazės receptorių tirozino kinazės (RTK) šeimos narių tirozino kinazės aktyvumą, kai kurie iš jų yra susiję su naviko augimu, patologine angiogeneze ir metastazavusiu vėžio progresavimu. Toceranibas slopino Flk-1/KDR tirozino kinazės (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptoriaus, VEGFR2), trombocitų kilmės augimo faktoriaus receptoriaus (PDGFR) ir kamieninių ląstelių faktoriaus receptoriaus (Kit) aktyvumą tiek biocheminiuose, tiek ląstelių tyrimuose. Nustatyta, kad in vitro toceranibas daro antiproliferacinį poveikį endotelio ląstelėms. Gydymas toceranibu gali sukelti ląstelių ciklo sustabdymą ir vėlesnę apoptozę naviko ląstelių linijose, išreiškiančiose suskaidytos kinazės RTK aktyvuojančias mutacijas, ckit. Šunų putliųjų ląstelių naviko augimą dažnai skatina aktyvuojančios c-kit mutacijos.1.2

Yra žinoma, kad kiti antiangiogenezės antinavikinių vaistų klasės junginiai padidina embriono mirtį ir vaisiaus anomalijas. Kadangi angiogenezė yra svarbi embriono ir vaisiaus vystymosi sudedamoji dalis, angiogenezės slopinimas po PALLADIA vartojimo turėtų turėti neigiamą poveikį kalės nėštumui.

Farmakokinetika

Suleidus į veną, toceranibo farmakokinetikai būdingas labai didelis pasiskirstymo tūris (>20 l/kg, rodantis pasiskirstymą audiniuose), galutinis pusinės eliminacijos laikas yra apie 16 val., klirensas >1 l/val. /kilogramas. Taikant 3,25 mg laisvosios bazės ekvivalento (fbe)/kg toceranibo dozių, vartojamų tabletėmis kas antrą dieną 2 savaites (7 dozės), farmakokinetiniai toceranibo parametrai sveikų biglių šunų (7,2–12,5 kg) plazmoje yra parodytos toliau esančioje lentelėje.

5 lentelė. Farmakokinetikos parametrai

Farmakokinetikos parametrai (vidurkis + 1SD)

Iš viso (n = 11; 6M, 5F)
1 dozė

Iš viso (n = 10; 5M, 5F)
7 dozė

Pusinės eliminacijos laikas, t1/2h)

16,4 ± 3,6

17,2 ± 3,9

Laikas iki maksimalios koncentracijos plazmoje, Tmaksh)

5,3 ± 1,6

6,2 ± 2,6

Didžiausia koncentracija plazmoje, Cmaks(ng/mL)

86 ± 22

109 ± 41

Cmin(ng/mL)a, b

12,7 ± 6,0

18,7 ± 8,3

Plotas po koncentracijos plazmoje laiko kreive, AUC0-48(ng•h/mL)a

1833 ± 508

2635 ± 939

aDozės normalizuota vertė (pakoreguota iki 3,25 mg/kg dozės)

bCminyra koncentracija 48 valandas po dozės suleidimo, kuri atitinka dozavimo intervalą.

Išgerto toceranibo biologinis prieinamumas yra 77%. PALLADIA stipriai jungiasi su baltymais – 91–93%.

Reikėtų pažymėti, kad nepaisant į šį tyrimą įtrauktų subjektų homogeniškumo, tarp tiriamųjų buvo pastebėtas didelis kintamumas. Nepriklausomai nuo vartojimo būdo, vartojant iki 5 mg/kg du kartus per parą dozes, nustatyta linijinė farmakokinetika. Naudojant an in vitro hepatocitų ir kepenų mikrosomų tyrimo sistemoje, nustatyta, kad Z izomeras šunims, žmonėms, katėms ir žiurkėms metabolizuojamas į toceranibo N-oksido darinį. Nors buvo pastebėtas nedidelis lyčių skirtumas in vitro tyrime (81 % konversija su šunų patinais, 56 % konversija su šunų patelėmis) nepastebėta jokių toceranibo farmakokinetikos skirtumų. gyventi . Inkstų, kepenų funkcijos sutrikimo ar veislės įtaka toceranibo farmakokinetikai netirta.

Efektyvumas

PALLADIA geriamųjų tablečių, skirtų putliųjų ląstelių navikams gydyti, veiksmingumas ir saugumas buvo vertinamas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo, dvigubo maskavimo, daugiacentrio klinikinio lauko tyrimo metu. Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti PALLADIA veiksmingumą ir saugumą gydant putliųjų ląstelių navikus šunims, kuriems po operacijos pasikartojo išmatuojama liga, ir įvertinti objektyvų atsaką (visišką ar dalinį atsaką). Gydymas PALLADIA buvo lyginamas su gydymu placebu, naudojant atsako dažnį 6 savaičių maskavimo fazės pabaigoje. Atsako dažnis buvo nustatytas naudojant Nacionalinio vėžio instituto atsako vertinimo kriterijus kietų navikų gairėse3kuris buvo modifikuotas specialiai šunų putliųjų ląstelių navikams įvertinti.

Šimtas penkiasdešimt trys šunys buvo atsitiktinai paskirti gydyti 3,25 mg/kg PALLADIA (n = 88) arba placebu (n = 65) per burną, kas antrą dieną 6 savaites arba iki ligos progresavimo arba pasitraukimo iš tyrimo. dėl kitos priežasties. Gydymas buvo demaskuotas ligos progresavimo metu: šunims, vartojusiems placebą, buvo pasiūlyta pereiti prie atviro PALLADIA; šunys, vartoję PALLADIA, buvo nutraukti tyrime. Reikalavo, kad šunys turėtų Patnaik II arba III laipsnio, pasikartojančius odos putliųjų ląstelių navikus su regioninių limfmazgių pažeidimu arba be jo. Bent 1 auglys turėjo būti ne mažesnis kaip 20 mm skersmens. Šunims buvo taikomas 1 užbaigto spinduliuotės protokolo ir 1 ankstesnio sisteminės chemoterapijos režimo limitas. Šunys, turintys sisteminio putliųjų ląstelių naviko požymių, buvo neįtraukti. Gydymas sisteminiais kortikosteroidais tyrimo metu arba likus 14 dienų iki tyrimo pradžios nebuvo leidžiamas. Jei prireikė nepageidaujamų reakcijų gydymui, buvo paskirtos dozės pertraukos (PALLADIA nutraukimas iki 2 savaičių) ir (arba) dozė sumažinta iki 2,2 mg/kg.

Veiksmingumo analizė parodė statistiškai reikšmingą PALLADIA pranašumą prieš placebą pagal pirminį veiksmingumo baigtį – objektyvų atsaką šešių savaičių užmaskuotos fazės pabaigoje. Objektyvus atsakas yra pilnas atsakas + dalinis atsakas. Dalinis atsakas yra ≥ 30 % sumažėjęs ilgiausio tikslinių pakitimų skersmens suma, atsižvelgiant į pradinę sumą, netikslinių pažeidimų neprogresavimą ir naujų pažeidimų atsiradimą.

Stiebinių ląstelių navikas – pirminio efektyvumo baigties rezultatai

Efektyvumo parametras

Placebas (n = 63)

PALLADIA (n = 86)

P vertė

Objektyvus atsako rodiklis*

7,9 %

37,2 %

* Objektyvaus atsako dažnio skirtumas tarp grupių nebuvo reikšmingai susijęs su naviko našta (buvimas ir regioninių limfmazgių nebuvimas) ar naviko laipsniu (P > 0,05).

ip 203 apvali tabletė

Tyrimo metu PALLADIA buvo skiriamas kartu su kitais vaistais, tokiais kaip antimikrobiniai vaistai, H-2 receptorių blokatoriai, antihistamininiai vaistai, vėmimą slopinantys vaistai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, lokaliai veikiantys vaistai nuo opų, opiatų virškinimo trakto motoriką modifikuojantys vaistai, opioidai, vakcinos, antihelmintikai, antiparazitiniai vaistai ir vietiniai / oftalmologiniai / ausies kortikosteroidų preparatai. Tik atviros fazės metu 5 šunims buvo skirtas trumpas trumpo veikimo kortikosteroidų kursas.

Gyvūnų sauga:

Toliau pateiktame tikslinių gyvūnų saugumo tyrime buvo įrodyta, kad PALLADIA saugumo riba yra siaura; šunys, gydomi PALLADIA, turi būti stebimi dėl nepageidaujamų reakcijų, kurios gali reikšti, kad reikia koreguoti dozę. Du šunys iš 6 mg/kg dozės grupės buvo numarinti dėl klinikinio toksiškumo atitinkamai 23 ir 27 tyrimo dienomis.

Toceranibas buvo skiriamas per burną 20 patinų ir 20 patelių suaugusių biglių šunų (maždaug 2 metų amžiaus) 0 mg/kg (placebas, 12 šunų), 2 mg/kg (0,5 karto, 8 šunys), 4 mg/kg dozėmis. (1X, 12 šunų) arba 6 mg/kg (1,5X, 8 šunys) vieną kartą kas antrą dieną 13 savaičių iš eilės nepertraukiant dozavimo. Toceranibas sukėlė svorio mažėjimą, pašarų suvartojimą, kasos, lytinių liaukų, antinksčių, raumenų ir kraujodaros pokyčius.

Pašaro suvartojimas buvo mažesnis 6 mg/kg vartojusių žmonių grupėje, palyginti su placebu, o didžiausias vidurkių skirtumas pasireiškė 35 dieną. Kūno masės sumažėjimas 4 mg/kg grupėje buvo pastebėtas 31 dieną ir 6 mg/kg grupėje. 15 dieną, palyginti su placebu, ir tęsėsi visą tyrimą. Su doze susijęs šlubavimas, pastebėtas beveik tik užpakalinėse galūnėse, ir galūnių skausmas buvo stipresnis visose gydymo grupėse, palyginti su placebu, o 6 mg/kg grupėje pasireiškė didžiausias dažnis. Pastebėta, kad standumas ir silpnumas pasireiškė beveik išimtinai 6 mg/kg dozės grupėje. Visose gydymo grupėse buvo pastebėtas burnos gleivinės paraudimas. Vienam šuniui iš 4 mg/kg dozės grupės buvo išopėjusi burna, o vienam šuniui iš 6 mg/kg dozės grupės – odos išopėjimų, abiem su bakterinėmis infekcijomis. Viduriavimas arba minkštos išmatos buvo pastebėtos visose keturiose grupėse.

Hematologinės analizės parodė, kad sumažėjo hematokrito, hemoglobino ir eritrocitų skaičius bei sumažėjo retikulocitų skaičius 4 ir 6 mg/kg grupėse, kurios buvo linkusios pakankamai atsigauti, kad apribotų tolesnį eritrocitų skaičiaus mažėjimą. Baltųjų kraujo kūnelių skaičius tyrimo metu buvo žymiai mažesnis visose gydomose grupėse, palyginti su placebu, visų pirma dėl sumažėjusio neutrofilų skaičiaus. Limfocitų kiekis sumažėjo mažiau, ypač vartojant mažą dozę. Eozinofilų ir bazofilų sumažėjo ryškiai ir nuolat. Monocitai nebuvo paveikti.

Trombocitų skaičius šiek tiek padidėjo 4 ir 6 mg/kg grupėse. Pastebėtas fibrinogeno padidėjimas 4 ir 6 mg/kg grupėje.

Pastebėtas aspartataminotransferazės, kreatinkinazės ir fosforo koncentracijos serume padidėjimas 4 ir 6 mg/kg grupėse. Šarminės fosfatazės padidėjimas buvo pastebėtas 6 mg/kg dozės grupėje. Amilazės padidėjimas buvo pastebėtas vienam šuniui kiekvienoje gydymo grupėje. Kalio koncentracijos serume padidėjimas buvo pastebėtas vienam šuniui iš 6 mg/kg dozės grupės. Laktatdehidrogenazės ir globulinų kiekio padidėjimas buvo pastebėtas 6 mg/kg dozės grupėje.

Su gydymu susiję mikroskopiniai pokyčiai apėmė nedidelį ar ryškų krūtinkaulio ir šlaunikaulio kaulų čiulpų ląstelių skaičiaus sumažėjimą. Blužnyje buvo atitinkama lengva ekstrameduliarinė hematopoezė, daugiausia eritropoezė. Kasoje pasireiškė nuo dozės priklausoma nedidelė ar vidutinio sunkumo acinarinė degranuliacija, kuriai būdingas difuzinis zimogeno granulių praradimas. Antinksčių liaukose pasireiškė minimalus žievės užgulimas/kraujavimas vartojant visas dozes, o tai buvo įtartinas dozės ryšys. Antinksčių žievės vakuolizacija buvo pastebėta retai visose grupėse. Su doze susiję pokyčiai buvo pastebėti abiejų lyčių reprodukciniuose organuose. Patinams pasireiškė nuo dozės priklausomas lytinių ląstelių išeikvojimas, kanalėlių vakuolizacija ir subrendusių spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas. Moterų kiaušidėse sumažėjo subrendusių / regresuojančių geltonkūnių ir padažnėjo smulkių folikulų.

Du šunys (vienas patinas, viena patelė) 6 mg/kg dozės grupėje buvo numarinti dėl su gydymu susijusio klinikinio toksiškumo atitinkamai 23 ir 27 tyrimo dienomis. Galutinio sindromo atsiradimas buvo pastebėtas kaip žymiai sumažėjęs pašarų suvartojimas ir melena. Per kitas 9 dienas sumažėjęs pašaro suvartojimas progresavo iki beveik visiškos anoreksijos ir atsirado hematochezija. Pastebėtas svorio kritimas, letargija, užpakalinių galūnių šlubavimas ir silpnumas. Toliau pateikti klinikinės patologijos rezultatai atitinka pokyčius, pastebėtus kitų šunų 6 mg/kg dozės grupėje, taip pat pokyčius, atsiradusius dėl šunų nusilpusios būklės prieš pat eutanaziją. Abiejų šunų bendras baltymų, globulinų, fosforo, cholesterolio, trigliceridų ir fibrinogeno kiekis padidėjo. Vienas šuo turėjo pancitopeniją, sumažėjusį hematokritą, hemoglobino, retikulocitų, albumino ir PT bei padidėjusį raištį. Taip pat buvo hematurija. Kitam šuniui taip pat sumažėjo limfocitų, eozinofilų, chlorido ir natrio kiekis, padidėjo eritrocitų, hematokrito, hemoglobino, trombocitų, ALP, amilazės, kreatinino, BUN, magnio, kalio ir bendro bilirubino kiekis. Abiejų šunų krešėjimo profilis parodė sumažėjusį PT ir padidėjusį PTT. Šiems šunims buvo nustatytas limfmazgių, užkrūčio liaukos ir su žarnynu susijusių limfinių audinių limfmazgių išsekimas ir lengvi arba ryškūs virškinimo trakto pažeidimai, be mikroskopinių radinių, aprašytų gyvūnams, išgyvenusiems iki tyrimo pabaigos. Šie du šunys taip pat turėjo virškinimo trakto, inkstų, kasos, hipofizės ir antinksčių pažeidimų.

Laikymo sąlygos: Laikyti kontroliuojamoje kambario temperatūroje nuo 20° iki 25°C (68°-77°F).

Kaip tiekiama

Vienoje PALLADIA tabletėje yra 10 mg, 15 mg arba 50 mg toceranibo toceranibo fosfato pavidalu. Tabletės supakuotos į 30 skaitinių buteliukus.

Nuorodos

vienas London CA, Hannah AL, Zadovoskaya R ir kt. SU11654, mažų molekulių receptorių tirozino kinazės inhibitoriaus, dozės didinimo I fazės tyrimas šunims, sergantiems spontaniniais piktybiniais navikais. Klinikiniai vėžio tyrimai 9(7):2755-2768; 2003 m

du Pryer NK, Lee LB, Zadovoskaya R ir kt. SU11654 tikslo įrodymas: KIT fosforilinimo slopinimas šunų stiebo ląstelių navikuose. Klinikiniai vėžio tyrimai 9(15):5729-5734; 2003 m

3 http://ctep.cancer.gov/protcolDevelopment/

Patvirtino FDA pagal NADA Nr. 141-295

Gamintojas: Pfizer Inc, Ascoli, Italija

Jungtinės Karalystės gaminys

Platina: Zoetis Inc., Kalamazoo, MI 49007

Peržiūrėta: 2018 m. lapkričio mėn

PAA108433

CPN: 3690372.2

ZOTIS INC.
PORTAGE STREET 333, KALAMAZOO, MI, 49007
Telefonas: 269-359-4414
Klientų aptarnavimas: 888-963-8471
Interneto svetainė: www.zoetis.com
Buvo dedamos visos pastangos, kad būtų užtikrintas aukščiau paskelbtos Palladia informacijos tikslumas. Tačiau skaitytojai yra atsakingi už tai, kad susipažintų su gaminio informacija, esančia JAV gaminio etiketėje arba pakuotės lapelyje.

Autorių teisės © 2021 Animalytix LLC. Atnaujinta: 2021-08-30